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Label: CLOPIDOGREL - Clopidogrel-Tablette, Film beschichtet WARNUNG: ABGESCHWÄCHT WIRKSAMKEIT IN schlechte Metabolisierer Die Wirksamkeit von Clopidogrel ist abhängig von seiner Aktivierung in einen aktiven Metaboliten durch das Cytochrom P450 (CYP) System, vor allem CYP2C19 [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1)]. Clopidogrelbisulfat in den empfohlenen Dosierungen bildet weniger dieses Metaboliten und hat eine geringere Wirkung auf die Thrombozytenfunktion bei Patienten, die CYP2C19 schlechte Metabolisierer sind. Schlechte Metabolisierer mit akutem Koronarsyndrom oder perkutane koronare Intervention mit Clopidogrel in den empfohlenen Dosierungen zeigen eine höhere Rate an kardiovaskulären Ereignissen als bei normaler CYP2C19-Funktion tun behandelten Patienten unterziehen. Tests zur Verfügung eines Patienten CYP2C19-Genotyp zu identifizieren; Diese Tests können als Hilfsmittel bei der Bestimmung therapeutische Strategie [siehe Klinische Pharmakologie (12.5)] verwendet werden. Betrachten Sie alternative Behandlung oder Behandlungsstrategien bei Patienten identifiziert als CYP2C19 schlechte Metabolisierer [siehe Dosierung und Verabreichung (2.3)]. Diese Highlights umfassen nicht alle erforderlichen Informationen, CLOPIDOGREL TABLETS zu verwenden. USP sicher und effektiv. Komplette Verschreibungsinformationen für CLOPIDOGREL TABLETS. USP. CLOPIDOGREL Tabletten zur oralen Anwendung Erste Zulassung der US-: 1997 WARNUNG: ABGESCHWÄCHT WIRKSAMKEIT IN schlechte Metabolisierer Siehe vollständigen Verschreibungsinformationen für die komplette Box Warnung. Wirksamkeit von Clopidogrel-Hydrogensulfat ist abhängig von der Aktivierung auf einen aktiven Metaboliten durch das Cytochrom-P450 (CYP) System, hauptsächlich CYP2C19. (5.1) Schlechte Metabolisierer mit Clopidogrel in den empfohlenen Dosierungen zeigen eine höhere Rate an kardiovaskulären Ereignissen nach einem akuten Koronarsyndrom behandelt (ACS) oder einer perkutanen Koronarintervention (PCI) als Patienten mit normaler CYP2C19-Funktion. (12.5) Tests zur Verfügung eines Patienten CYP2C19-Genotyp zu identifizieren und bei der Bestimmung therapeutische Strategie als Hilfsmittel verwendet werden. (12.5) Betrachten Sie alternative Behandlung oder Behandlungsstrategien bei Patienten identifiziert als CYP2C19 schlechte Metabolisierer. (2.3. 5.1) Indikationen und Gebrauch Clopidogrelbisulfat ist ein P2Y12 Thrombozytenaggregationshemmer für angegeben: Akutes Koronar-Syndrom - Bei Patienten mit Nicht-ST-Hebungs ACS [instabile Angina (UA) / Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI)], Clopidogrel wurde, um die Rate des kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt gezeigt zu verringern ( MI) oder Schlaganfall sowie die Rate des kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, MI, Schlaganfall oder refraktärer Ischämie. (1.1) - Bei Patienten mit ST-Hebungsinfarkt (STEMI), Clopidogrel wurde die Rate der Tod jeglicher Ursache und die Rate des kombinierten Endpunktes Tod, Re-Infarkt oder Schlaganfall zu verringern gezeigt. Der Nutzen für die Patienten, die einer primären PCI unterziehen, ist unbekannt. (1.1) Letzte MI, Schlaganfall oder nachgewiesener peripherer arterieller Verschlusskrankheit. Clopidogrelbisulfat wurde mit dem kombinierten Endpunkt neuer ischämischer Schlaganfall, neue MI, und anderen vaskulären Tod zu verringern gezeigt. (1.2) DOSIERUNG UND ANWENDUNG Akutes Koronarsyndrom (2.1) - UA / NSTEMI: 300 Dosis mg Beladung von 75 mg gefolgt einmal täglich in Kombination mit Aspirin (75 bis 325 mg einmal täglich) - STEMI: 75 mg einmal täglich, in Kombination mit Aspirin (75-325 mg einmal täglich), mit oder ohne Initialdosis Letzte MI, Schlaganfall oder nachgewiesene periphere arterielle Verschlusskrankheit: 75 mg einmal täglich (2.2) Darreichungsformen und STÄRKEN KONTRA WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN NEBENWIRKUNGEN WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN EINSATZ IN bestimmten Bevölkerungs * Abschnitte oder Teilabschnitte von der vollständigen Verschreibungsinformationen weggelassen werden nicht aufgeführt. Schließen 1.1 akutem Koronarsyndrom (ACS) Bei Patienten mit Nicht-ST-Hebungs ACS [instabile Angina (UA) / Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI)], einschließlich Patienten, die medikamentös behandelt und diejenigen, die mit koronarer Revaskularisation zu verwalten ist, Clopidogrel die Rate des kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt (MI) gezeigt zu verringern oder Schlaganfall sowie die Rate des kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, MI, Schlaganfall oder refraktärer Ischämie wurde. Bei Patienten mit ST-Hebungsinfarkt (STEMI), Clopidogrel wurde die Rate der Tod jeglicher Ursache und die Rate des kombinierten Endpunktes Tod, Re-Infarkt oder Schlaganfall zu verringern gezeigt. Der Nutzen für die Patienten, die primäre perkutane Koronarintervention unterziehen ist nicht bekannt. Die optimale Dauer der Clopidogrel-Hydrogensulfat-Therapie in ACS ist unbekannt. 1.2 Jüngste MI, Schlaganfall oder nachgewiesener peripherer arterieller Krankheit Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von den letzten Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall oder nachgewiesene periphere arterielle Verschlusskrankheit, Clopidogrel die Rate des kombinierten Endpunktes neuen ischämischen Schlaganfall gezeigt zu reduzieren (letal oder nicht), neue MI (letal oder wurde nicht) und anderen vaskulären Tod. 2.1 akutem Koronarsyndrom Clopidogrel Tabletten können mit oder ohne Nahrung [siehe Klinische Pharmakologie (12.3)] verabreicht werden. einmal täglich Bei Patienten mit Nicht-ST-Hebungs ACS (UA / NSTEMI), initiieren Clopidogrel-Tabletten mit einem einzigen 300 mg oral Dosis und dann bei 75 mg fortgesetzt werden. Initiieren Aspirin (75 bis 325 mg einmal täglich) und weiterhin in Kombination mit Clopidogrel Tabletten [siehe Klinische Studien (14.1)]. Für Patienten mit STEMI, beträgt die empfohlene Dosis von Clopidogrel einmal 75 mg täglich oral verabreicht werden, in Kombination mit Aspirin (75 bis 325 mg einmal täglich), mit oder ohne Thrombolytika. Clopidogrel kann mit oder ohne einer Initialdosis begonnen werden [siehe Klinische Studien (14.1)]. 2.2 Aktuelle MI, Schlaganfall oder nachgewiesener peripherer arterieller Krankheit Die empfohlene Tagesdosis von Clopidogrel 75 mg einmal täglich oral mit oder ohne Nahrung [siehe Klinische Pharmakologie (12.3)]. 2.3 CYP2C19 schlechte Metabolisierer CYP2C19 schlechten Verstoffwechslung Status wird mit verminderten gerinnungshemmende Reaktion auf Clopidogrel verbunden. Obwohl eine höhere Dosierung bei schlechten Metabolisierern gerinnungshemmende Reaktion erhöht [siehe Klinische Pharmakologie (12.5)]. eine geeignete Dosierung für diese Patientenpopulation wurde nicht nachgewiesen. 2.4 Verwendung mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI) Vermeiden Sie Omeprazol oder Esomeprazol mit Clopidogrel verwendet wird. Omeprazole und Esomeprazol signifikant die gerinnungshemmende Wirkung von Clopidogrel zu reduzieren. Wenn die gleichzeitige Gabe eines PPI erforderlich ist, sollten mit einer anderen Säure-Reduktionsmittel mit minimaler oder keiner CYP2C19 hemmende Wirkung auf die Bildung von Clopidogrel aktiven Metaboliten [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1), Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten (7.1) und Klinische Pharmakologie (12.3) ]. Clopidogrel-Tabletten, USP 75 mg sind rosa, rund, bikonvexe Filmtabletten, auf der anderen Seite eingraviert. Clopidogrel-Tabletten, USP 300 mg sind rosa, längliche, bikonvexe Filmtabletten auf der anderen Seite eingraviert. 4.1 Aktive Bluten Clopidogrelbisulfat ist bei Patienten mit aktiven pathologischen Blutungen, wie Magen-Darm-Geschwüren oder intrakraniellen Blutungen kontraindiziert. 4.2 Überempfindlichkeits Clopidogrelbisulfat bei Patienten mit Überempfindlichkeit (z Anaphylaxie) gegen Clopidogrel oder einen der Bestandteile des Produkts [siehe Adverse Reactions (6.2)] kontraindiziert ist. 5.1 Verminderte thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung als Folge gestörter CYP2C19-Funktion Clopidogrel ist ein Prodrug. Hemmung der Thrombozytenaggregation durch Clopidogrel wird durch einen aktiven Metaboliten erreicht. Der Metabolismus von Clopidogrel zu seinem aktiven Metaboliten können durch genetische Variationen in CYP2C19 [siehe Boxed Warning] und durch die gleichzeitige Medikamente, die mit CYP2C19 stören beeinträchtigt werden. Protonenpumpeninhibitoren Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Omeprazol oder Esomeprazol, weil beide signifikant die gerinnungshemmende Wirkung von Clopidogrel reduzieren [siehe Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten (7.1) und Dosierung und Verabreichung (2.4)]. 5.2 Allgemeine Blutungsrisiko Thienopyridines, darunter Clopidogrel, erhöhen das Risiko von Blutungen. Wenn ein Patient der Operation und eine gerinnungshemmende Wirkung zu unterziehen, ist nicht erwünscht ist, beenden Clopidogrel bis fünf Tage vor der Operation. Bei Patienten, die eine Therapie mehr als fünf Tage angehalten, bevor die Rate schwerer Blutungen CABG ähnlich waren (Ereignisrate 4,4% Clopidogrel + Aspirin; 5,3% bei Placebo + Aspirin). Bei Patienten, die die Therapie innerhalb von fünf Tagen nach CABG geblieben, die schwere Blutungen lag bei 9,6% für Clopidogrel + Aspirin und 6,3% für Placebo + Aspirin. Thienopyridine hemmen die Thrombozytenaggregation für die Lebensdauer des Plättchens (7 bis 10 Tage), so dass eine Dosis Quellen nicht sinnvoll sein, eine Blutung oder die Blutungsrisiko im Zusammenhang mit einem invasiven Verfahren in der Verwaltung. Weil die Halbwertszeit des aktiven Metaboliten von Clopidogrel kurz ist, kann es möglich sein, die Hämostase wiederherzustellen durch exogene Verabreichung von Thrombozyten; jedoch Thrombozytentransfusionen innerhalb von 4 Stunden nach der Anfangsdosis oder 2 Stunden nach der Erhaltungsdosis kann weniger wirksam sein. 5.3 Absetzen von Clopidogrel Vermeiden Sie Verfehlungen in der Therapie, und wenn Clopidogrel vorübergehend eingestellt werden müssen, starten Sie so schnell wie möglich. Ein vorzeitiger Abbruch der Clopidogrel-Hydrogensulfat kann das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen erhöhen. 5.4 Patienten mit kürzlich transitorische ischämische Attacke (TIA) oder Schlaganfall Bei Patienten mit den jüngsten TIA oder Schlaganfall, die für rezidivierende ischämische Ereignisse mit hohem Risiko sind, hat sich die Kombination von Aspirin und Clopidogrel nicht allein zu sein wirksamer als Clopidogrel gezeigt worden, aber die Kombination Haupt gezeigt Blutung zu erhöhen ist. 5.5 thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) TTP, manchmal mit tödlichem Ausgang hat sich nach der Anwendung von Clopidogrel berichtet, manchmal nach einer kurzen Exposition (2 Wochen). TTP ist eine ernsthafte Erkrankung, die einer dringenden Behandlung einschließlich Plasmapherese (Plasmaaustausch) erfordert. Es wird von Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie (Schistozyten [fragmentierten RBCs] gesehen auf periphere Abstrich), neurologische Befunde, Nierenfunktionsstörungen und Fieber [siehe Adverse Reactions (6.2)] aus. 5.6 Kreuzreaktivität unter Thienopyridine Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Hautausschlag, Angioödem oder hämatologische Reaktion wurden bei Patienten, die Clopidogrel, einschließlich Patienten mit einer Überempfindlichkeit oder hämatologische Reaktion auf andere thienopyridines [siehe Gegenanzeigen (4.2) und Nebenwirkungen (6.2)] berichtet. Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen sind unten und an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert: 6.1 Klinische Studien Erfahrung Da klinische Studien unter stark variierenden Bedingungen durchgeführt werden, und die Dauer der Follow-up, negative Reaktion Raten in den klinischen Studien mit einem Medikament beobachtet nicht direkt miteinander verglichen in den klinischen Studien mit einem anderen Medikament, um Preise werden können und beziehen sich nicht die Preise in der Praxis beobachtet. Clopidogrelbisulfat wurde auf Sicherheit in mehr als 54.000 Patienten, darunter mehr als 21.000 Patienten behandelt für 1 Jahr oder mehr bewertet. Die klinisch relevanten Nebenwirkungen in Studien zum Vergleich von Clopidogrel plus ASS zu Placebo plus Aspirin und Studien zum Vergleich Clopidogrel allein auf Aspirin allein beobachtet werden nachstehend erörtert. In der CURE Clopidogrel Verwendung mit Aspirin mit einer Zunahme der schweren Blutungen (vor allem Magen-Darm und an Einstichstellen) im Vergleich zu Placebo mit Aspirin (siehe Tabelle 1) verbunden war. Die Inzidenz von intrakraniellen Blutungen (0,1%) und tödliche Blutungen (0,2%) waren die gleichen in beiden Gruppen. Andere Blutungsereignisse, die häufiger in der Clopidogrel-Gruppe berichtet wurden, waren Nasenbluten, Hämaturie und Prellung. Die Gesamtinzidenz von Blutungen ist in Tabelle 1 beschrieben. TABELLE 1. CURE Häufigkeit von Blutungskomplikationen (% der Patienten) * Andere Standardtherapien wurden entsprechend verwendet. † lebensbedrohliche und andere schwere Blutungen. ‡ Hauptereignisrate für Clopidogrel + Aspirin Blutungen war dosisabhängig auf Aspirin: 200 mg = 4,9%. Schwere Blutungen Ereignisraten für Clopidogrel + Aspirin nach Alter waren: 75 Jahre = 4,1%, ≥75 Jahre = 5,9%. 200 mg = 4,0%. Schwere Blutungen Ereignisraten für Placebo + ASS nach Alter waren: 75 Jahre = 3,1%, ≥75 Jahre = 3,6%. Angeführt zu einer Unterbrechung der Studienmedikation. Ninety-zwei Prozent (92%) der Patienten in der CURE-Studie erhielten Heparin oder niedermolekulares Heparin (NMH), und die Rate bei diesen Patienten von Blutungen war vergleichbar mit den Gesamtergebnissen. In der COMMIT-ähnlichen Raten schwerer Blutungen wurden in der Clopidogrel-Hydrogensulfat und Placebo-Gruppen beobachtet, die beide auch Aspirin erhalten (siehe Tabelle 2). Tabelle 2: Die Häufigkeit von Blutungsereignissen in COMMIT (% der Patienten) Art der Blutung Clopidogrel Hydrogensulfat (+ Aspirin) (n = 22.961) * Wichtige blutet zerebralen Blutungen oder nicht-zerebralen Blutungen gedacht zu haben, verursacht den Tod oder die erforderliche Transfusions waren. ** Die relative Rate schwerer nicht-zerebraler oder Hirnblutungen war unabhängig von Alter. Ereignisraten für Clopidogrel + Aspirin nach Alter waren: 70 Jahre = 0,6%, ≥70 Jahre = 0,7%. CAPRIE (Clopidogrelbisulfat gegen Aspirin) In der CAPRIE-Studie traten Magen-Darm-Blutungen bei einer Rate von 2,0% bei den Patienten unter Clopidogrel vs. 2,7% bei den Patienten unter Aspirin; Blutungen eine stationäre Behandlung erforderlich traten bei 0,7% bzw. 1,1% betragen. Die Inzidenz von intrakraniellen Blutungen betrug 0,4% für Clopidogrel im Vergleich zu 0,5% für Aspirin. Andere Blutungsereignisse, die häufiger in der Clopidogrel-Hydrogensulfat-Gruppe berichtet wurden, waren Nasenbluten und Hämatomen. Andere unerwünschte Ereignisse In der CURE und CHARISMA, die Clopidogrel verglichen und Aspirin Aspirin allein, gab es keinen Unterschied in der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen (außer Blutungen) zwischen Clopidogrel und Placebo. In CAPRIE, die Clopidogrel zu Aspirin verglichen, Pruritus mehr wurde häufig bei den Patienten unter Clopidogrel berichtet. Kein anderer Unterschied in der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen (außer Blutungen) wurde berichtet. 6.2 Markteinführung Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Post-Zulassung Einsatz von Clopidogrel identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unbekannter Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, verlässliche Abschätzung der Häufigkeit oder ein kausaler Zusammenhang mit der Einnahme der Arzneimittel herzustellen. Blut und Lymphsystem. Agranulozytose, aplastische Anämie / Panzytopenie, thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP), erworben Hämophilie A Augenerkrankungen. Eye (konjunktivale, okulare, Retinal) Blutungen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Magen-Darm-und retroperitoneale Blutungen mit tödlichem Ausgang, Kolitis (einschließlich Colitis und lymphozytärer Colitis), Pankreatitis, Stomatitis, Magen / Zwölffingerdarmgeschwür, Durchfall Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Zustand. Fieber, Blutungen operativer Wunden Leber - und Gallenerkrankungen: akute Leberversagen, Hepatitis (nichtinfektiöse), abnormale Leberfunktionstest Erkrankungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktische Reaktionen, Serumkrankheit Muskel-Skelett, Bindegewebe und Knochenerkrankungen: Muskel-Skelett-Blutungen, Myalgie, Arthralgie, Arthritis Erkrankungen des Nervensystems. Geschmacksstörungen, tödliche intrakranielle Blutungen, Kopfschmerzen Psychiatrische Erkrankungen: Verwirrung, Halluzinationen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Bronchospasmus, interstitielle Pneumonie, Atemwegsblutungen, eosinophile Pneumonie Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Erhöhte Kreatinin-Spiegel Bindegewebs - und Knochenerkrankungen: makulopapulöser, gerötete oder exfoliative Hautausschlag, Urtikaria, bullösen Dermatitis, Ekzemen, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, akute generali exanthematische Pustulose (AGEP), Angioödem, Arzneimittel-induzierte Überempfindlichkeitssyndrom, Drogen - Hautausschlag mit Eosinophilie und systemische Symptome (Kleid), Erythema multiforme, Hautblutungen, Lichen ruber, verallgemeinert Pruritus Gefäßerkrankungen: Vaskulitis, Hypotonie 7.1 CYP2C19-Inhibitoren Clopidogrel wird verstoffwechselt zu seinem aktiven Metaboliten teilweise durch CYP2C19. Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Medikamente, die die Aktivität dieses Enzyms führt zu einer verringerten Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und eine Verringerung der Thrombozytenaggregationshemmung [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1) und Dosierung und Verabreichung (2.4)] hemmen. Protonenpumpeninhibitoren (PPI) Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Omeprazol oder Esomeprazol. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass die Omeprazol thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von Clopidogrel zu reduzieren, wenn neben begleitend oder 12 Stunden gegeben. Eine höhere Dosierung von Clopidogrel gleichzeitig verabreicht mit Omeprazol erhöht Thrombozytenaggregationsantwort; ein geeignetes Dosierungsschema wurde nicht nachgewiesen. Eine ähnliche Reduktion der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung wurde mit Esomeprazol beobachtet, wenn gleichzeitig mit Clopidogrel gegeben. Betrachten unter Verwendung einer anderen Säure-Reduktionsmittel mit einer minimalen oder keiner CYP2C19 inhibitorische Wirkung auf die Bildung von Clopidogrel aktiven Metaboliten. Dexlansoprazole, Lansoprazol und Pantoprazol hatte weniger Wirkung auf die gerinnungshemmende Wirkung von Clopidogrel als tat Omeprazol oder Esomeprazol [siehe Dosierung und Verabreichung (2.4). Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1) und Klinische Pharmakologie (12.3)]. 7.2 Nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel und NSAR erhöht das Risiko von Magen-Darm-Blutungen. 7.3 Warfarin (CYP2C9-Substrate) Obwohl die Verabreichung von 75 mg Clopidogrel pro Tag nicht die Pharmakokinetik von S-Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) oder INR bei Patienten Langzeittherapie mit Warfarin ändern hat Empfang, erhöht die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel mit Warfarin das Risiko wegen der unabhängigen Wirkungen von Blutungen auf Hämostase. Jedoch in hohen Konzentrationen in vitr o. Clopidogrel hemmt CYP 2C9. 7.4 SSRI und SNRI Da selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI) beeinflussen die Thrombozytenaktivierung, die gleichzeitige Verabreichung von SSRIs und SNRIs mit Clopidogrel das Risiko von Blutungen erhöhen. 8.1 Schwangerschaft Schwangerschaft Kategorie B Reproduktionsstudien bei Dosen bei Ratten und Kaninchen durchgeführt bis zu 500 und 300 mg / kg / Tag, bzw. (65 und 78-fachen der empfohlenen Tagesdosis für den Menschen, die jeweils auf einer mg / m 2 Basis), ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder Fötotoxizität wegen Clopidogrel. Es gibt jedoch keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Da Reproduktionsstudien an Tieren nicht immer auf den Menschen ermöglichen, Clopidogrel sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist. 8.3 Stillende Mütter Studien an Ratten haben gezeigt, dass Clopidogrel und / oder seine Metaboliten in die Muttermilch über gezeigt. Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen von Clopidogrel, sollte eine Entscheidung, ob das Stillen zu beenden gemacht werden oder das Medikament zu beenden, unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter. 8.4 pädiatrische Verwendung Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht nachgewiesen. Zusätzliche Informationen eine klinische Studie zu beschreiben, in der Wirksamkeit nicht bei Neugeborenen und Säuglingen nachgewiesen wurde, ist in der Packungsbeilage für Bristol-Myers Squibb Clopidogrel-Tabletten zugelassen. Doch aufgrund von Bristol-Myers Squibb Marketing Exklusivitätsrechte, dieses Medikament nicht mit dieser pädiatrischen Informationen gekennzeichnet. 8.5 Ältere Patienten Von der Gesamtzahl der Probanden in der CAPRIE und CURE-kontrollierten klinischen Studien, etwa 50% der Patienten mit Clopidogrel behandelt wurden, waren 65 Jahre alt und älter, und 15% waren 75 Jahre und älter. In der COMMIT etwa 58% der mit Clopidogrel behandelten Patienten waren 60 Jahre und älter, 26% davon waren 70 Jahre und älter. Die beobachtete Risiko von Ereignissen mit Clopidogrel plus ASS im Vergleich zu Placebo plus ASS nach Altersklassen Blutungen ist in Tabelle 1 und Tabelle 2 für die Heilung und COMMIT Studien bzw. [siehe Adverse Reactions (6.1)] zur Verfügung gestellt. Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten notwendig. 8.6 Einschränkung der Nierenfunktion Die Erfahrung wird bei Patienten mit schwerer und mäßiger Niereninsuffizienz [siehe Klinische Pharmakologie (12.2)] begrenzt. 8.7 Leberinsuffizienz Ist keine Dosisanpassung notwendig bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion [Klinische Pharmakologie (12.2) zu sehen]. Thrombozytenaggregationshemmung von Clopidogrel ist irreversibel und wird für die gesamte Lebensdauer des Thrombozyten dauern. Überdosierung Eine Clopidogrel-Gabe kann in Blutungskomplikationen führen. Eine einzelne orale Dosis von Clopidogrel bei 1.500 oder 2.000 mg / kg war tödlich für Mäuse und Ratten und bei 3000 mg / kg bis Paviane. Die Symptome der akuten Toxizität wurden Erbrechen, Erschöpfung, Atemnot und Magen-Darm-Blutungen bei Tieren. Basierend auf biologische Plausibilität kann Thrombozytentransgerinnungsfähigkeit wiederherzustellen. Clopidogrel Hydrogensulfat ist ein Inhibitor von ADP-induzierte Thrombozytenaggregation wirkenden durch direkte Hemmung von Adenosindiphosphat (ADP) Bindung an seinen Rezeptor und der anschließende ADP-vermittelte Aktivierung des Glycoproteins GPIIb / IIIa-Komplex. Chemisch ist es Methyl (+) - (S) - α - (2-chlorphenyl) -6,7-dihydrothieno [3,2-c] pyridin-5 (4H) - acetat sulfat (1: 1). Die empirische Formel von Clopidogrel Hydrogensulfat ist C 16 H 16 ClNO 2 S • H 2 SO 4 und sein Molekulargewicht ist 419,9. Die Strukturformel ist wie folgt: Clopidogrelbisulfat ist ein weißes bis cremefarbenes Pulver. Es ist praktisch unlöslich in Wasser bei neutralem pH, aber frei löslich bei pH 1 er ebenfalls frei in Methanol löst, löst sich schwer in Methylenchlorid, und ist praktisch unlöslich in Ethylether. Es hat eine spezifische optische Drehung von etwa +56. Clopidogrel-Tabletten, USP 75 mg zur oralen Verabreichung werden als rosa, rund, bikonvex, Filmtabletten, graviert "APO" auf der einen Seite, "CL" über "75" auf der anderen Seite zur Verfügung gestellt. Die Tabletten enthalten 97,875 mg Clopidogrel Hydrogensulfat, die das molare Äquivalent von 75 mg Clopidogrel Base ist. Clopidogrel-Tabletten mit 300 mg zur oralen Verabreichung werden als rosa, längliche, bikonvexe Filmtabletten auf der anderen Seite eingraviert zur Verfügung gestellt. Die Tabletten enthalten 392,0 mg Clopidogrel Hydrogensulfat, die das molare Äquivalent von 300 mg Clopidogrel Base ist. Jede Tablette enthält wasserfreie Lactose, kolloidales Siliciumdioxid, Crospovidon, Methylcellulose und Zinkstearat als inaktive Bestandteile. Die rosa Filmbeschichtung enthält Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Polyethylenglykol, rotes Eisenoxid und Titandioxid. 12.1 Wirkmechanismus Clopidogrel ist ein Inhibitor der Thrombozytenaktivierung und - aggregation durch die irreversible Bindung seines aktiven Metaboliten an der P2Y 12 Klasse von ADP-Rezeptoren an Blutplättchen. 12.2 Pharmakodynamik Clopidogrel muss durch CYP450-Enzyme metabolisiert werden, um den aktiven Metaboliten, der die Thrombozytenaggregation hemmt. Der aktive Metabolit von Clopidogrel hemmt selektiv die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) zu seiner plättchen P2Y 12 - Rezeptor und die anschließende ADP-vermittelte Aktivierung des Glycoproteins GPIIb / IIIa-Komplex, wodurch die Hemmung der Plättchenaggregation. Diese Aktion ist unumkehrbar. Folglich ist die Clopidogrel aktiven Metaboliten exponierten Plättchen werden für den Rest ihrer Lebensdauer (etwa 7 bis 10 Tage) betroffen. Thrombozytenaggregation durch Agonisten andere als ADP induziert wird, auch durch die Blockierung der Verstärkung der Thrombozytenaktivierung durch frei ADP inhibiert. Dosisabhängige Hemmung der Thrombozytenaggregation kann 2 Stunden nach einmaliger oraler Verabreichung von Clopidogrel zu sehen. Wiederholte Dosen von 75 mg Clopidogrel pro Tag ADP-induzierte Thrombozytenaggregation am ersten Tag hemmen und die Hemmung erreicht stabilen Zustand zwischen Tag 3 und Tag 7. Im stationären Zustand die durchschnittliche Hemmung mit einer Dosis von 75 mg Clopidogrel pro Tag beobachtet wurde zwischen 40% und 60%. Die Thrombozytenaggregation und Blutungszeit schrittweise zu einem Ausgangswerte nach der Behandlung abgebrochen wird, in der Regel in etwa 5 Tage. Ältere Patienten (≥75 Jahre) und jungen, gesunden Probanden hatten ähnliche Auswirkungen auf die Thrombozytenaggregation. Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag, bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance von 5 bis 15 ml / min) und mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance von 30 bis 60 ml / min) zeigten eine geringe (25%) Hemmung der ADP - induzierte Thrombozytenaggregation. Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag für 10 Tage bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, die Hemmung der ADP-induzierte Thrombozytenaggregation war ähnlich wie bei gesunden Probanden beobachtet. In einer kleinen Studie Männer und Frauen, weniger Hemmung der ADP-induzierte Thrombozytenaggregation Vergleich wurde bei Frauen beobachtet. 12.3 Pharmakokinetik Clopidogrel ist ein Prodrug und auf einen pharmakologisch aktiven Metaboliten und inaktiven Metaboliten metabolisiert. Nach einmaliger und wiederholter oraler Gabe von 75 mg pro Tag wird Clopidogrel rasch resorbiert. Die Absorption von mindestens 50%, bezogen auf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten. Clopidogrel kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. In einer Studie an gesunden männlichen Probanden, wenn Clopidogrel 75 mg pro Tag mit einem Standard-Frühstück gegeben wurde, bedeutet die Hemmung der ADP-induzierte Thrombozytenaggregation von weniger als 9% reduziert wurde. Der aktive Metabolit AUC 0-24 war unverändert in Gegenwart von Nahrung, während es eine 57% ige Abnahme der aktiven Metaboliten C max war. Ähnliche Ergebnisse wurden bei der Dosis eine Clopidogrel 300 mg Beladung beobachtet, die mit einer fettreichen Frühstück verabreicht wurde. Clopidogrel wird weitgehend durch zwei Hauptstoffwechselwege metabolisiert: ein vermittelt durch Esterasen und führt zu Hydrolyse in eine inaktive Carbonsäure-Derivat (85% der zirkulierenden Metaboliten) und eine von mehreren Cytochrom P450-Enzyme vermittelt wird. Cytochrome erste Clopidogrel zu einem 2-Oxo-Clopidogrel-Metaboliten Zwischen oxidieren. Anschließenden Metabolismus der 2-Oxo-Clopidogrel Zwischenmetaboliten führt zur Bildung des aktiven Metaboliten, ein Thiol-Derivat von Clopidogrel. Dieser Stoffwechselweg wird durch CYP2C19, CYP3A, CYP2B6 und CYP1A2 vermittelt. Der aktive Metabolit Thiol bindet schnell und irreversibel an Plättchenrezeptoren, wodurch die Plättchenaggregation für die Lebensdauer der Blutplättchen hemmen. Die C max des aktiven Metaboliten ist doppelt so hoch ist nach einer einzigen 300 mg Clopidogrel-Dosis, wie sie nach vier Tagen 75 mg Erhaltungsdosis beträgt. C max tritt etwa 30 bis 60 Minuten nach der Einnahme. In der 75 bis 300 mg Dosisbereich weicht die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Dosisproportionalität: die Dosis um einen Faktor von vier Ergebnisse in 2,0- und 2,7-fachen Anstieg der Cmax und AUC Erhöhung sind. eine orale Dosis von 14 C-markiertem Clopidogrel wurden beim Menschen, etwa 50% der Gesamtradioaktivität Nach im Urin und ca. 46% im Kot über die 5 Tage nach der Verabreichung ausgeschieden. Nach einer einzigen oralen Dosis von 75 mg hat Clopidogrel eine Halbwertszeit von etwa 6 Stunden. Die Halbwertszeit des aktiven Metaboliten beträgt etwa 30 Minuten. Clopidogrel wird verstoffwechselt zu seinem aktiven Metaboliten teilweise durch CYP2C19. Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Inhibitoren dieses Enzyms führt zu einer verringerten Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und eine Verringerung der Thrombozytenaggregationshemmung. Protonenpumpeninhibitoren (PPI) Die Wirkung von Protonen-Pumpen-Inhibitoren (PPI) auf die systemische Exposition gegenüber der Clopidogrel aktiven Metaboliten nach mehreren Dosen von 75 mg Clopidogrel in speziellen Interaktionsstudien ausgewertet ist in Abbildung 1 dargestellt. Pharmakokinetische und pharmakodynamische in diesen Studien gemessenen Parameter zeigten, dass die Interaktion war am höchsten mit Omeprazol und am wenigsten mit dexlansoprazole. 12.5 Pharmakogenomik CYP2C19 wird bei der Bildung von sowohl dem aktiven Metaboliten und der 2-Oxo-Clopidogrel Zwischen Metaboliten beteiligt. Clopidogrel aktiven Metaboliten Pharmakokinetik und gerinnungshemmende Wirkung, gemessen durch ex-vivo-Thrombozytenaggregationstests, unterscheiden sich je nach CYP2C19-Genotyp. Genetische Varianten anderer CYP450 Enzyme können auch Auswirkungen auf die Bildung von Clopidogrel des aktiven Metaboliten. Das CYP2C19 * 1-Allel entspricht voll funktionsfähigen Stoffwechsel während der CYP2C19 * 2 und * 3 Allele nicht funktionsfähig sind. CYP2C19 * 2 und * 3 Konto für die Mehrheit der Allele mit reduzierter Funktion in weiß (85%) und asiatischen (99%) schlechte Metabolisierer. Andere Allele assoziiert mit fehlenden oder verringerten Stoffwechsel sind weniger häufig, und umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 und * 8. Ein Patient mit schlechten Verstoffwechslung Status wird zwei loss-of-function-Allele besitzen, wie oben definiert. Veröffentlicht Frequenzen für arme CYP2C19 metabolizer Genotypen sind etwa 2% für die Weißen, 4% für Schwarze und 14% für die Chinesen. Tests zur Verfügung eines Patienten CYP2C19-Genotyp zu bestimmen. Ein Crossover-Studie mit 40 gesunden Probanden, 10 jeweils in den vier CYP2C19 metabolizer Gruppen ausgewertet pharmakokinetischen und Thrombozytenaggregationsreaktionen unter Verwendung von 300 um 75 mg pro Tag gefolgt mg und 600 um 150 mg pro Tag, gefolgt mg, jeweils für insgesamt 5 Tage. Verminderte aktiven Metaboliten-Exposition und verminderte Hemmung der Thrombozytenaggregation wurden in den armen Metabolisierern beobachtet, wie zu den anderen Gruppen verglichen. Wenn schlechte Metabolisierer die 600 mg / 150 mg-Therapie, aktiven Metaboliten-Exposition und gerinnungshemmende Antwort erhielten, waren größer als bei der 300 mg / 75 mg-Schema (siehe Tabelle 3). Eine geeignete Dosierung für diese Patientenpopulation hat in klinischen Ergebnis Studien vor. Tabelle 3: aktive Metabolit Pharmakokinetik und Anti-Thrombozyten-Antworten von CYP2C19 Metabolizer-Status Einige veröffentlichte Studien deuten darauf hin, dass Zwischen metabolizers aktiven Metaboliten-Exposition und verminderte Wirkung auf die Blutplättchen verringert haben. Die Beziehung zwischen CYP2C19-Genotyp und Clopidogrel Behandlungsergebnis wurde in retrospektiven Analysen von Clopidogrel behandelten Patienten in CHARISMA (n = 2428) und TRITON-TIMI 38 (n = 1477) und in mehreren veröffentlichten Kohortenstudien ausgewertet. In TRITON-TIMI 38 und die Mehrheit der Kohortenstudien, die kombinierte Gruppe von Patienten mit entweder Zwischen - oder schlechten Verstoffwechslung Status hatte eine höhere Rate von kardiovaskulären Ereignissen (Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) oder Stentthrombose im Vergleich zu extensiven Metabolisierern. In CHARISMA und einer Kohortenstudie wurde die erhöhte Ereignisrate bei schlechten Metabolisierern nur beobachtet. 13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit Es gab keine Anzeichen von Tumorigenität wenn Clopidogrel für 78 Wochen bei Mäusen und 104 Wochen an Ratten bei Dosierungen bis zu 77 mg / kg pro Tag verabreicht wurde, die Plasma 25mal Belichtungen ergab, dass bei Menschen in der empfohlenen Tagesdosis von 75 mg. Clopidogrel war nicht genotoxisch in vier In-vitro-Tests (Ames-Test, DNA-Reparaturtest in Ratten-Hepatozyten, Genmutationstest in Fibroblasten des chinesischen Hamsters und Metaphasechromosom Analyse der menschlichen Lymphozyten) und in einem in-vivo-Tests (Mikrokerntest oral in Mäuse). Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit von männlichen zu haben und weiblichen Ratten mit oralen Dosen bis zu 400 mg / kg pro Tag (52-fache der empfohlenen Dosis beim Menschen auf mg / m 2 Basis). 14.1 akutem Koronarsyndrom Die CURE-Studie wurden 12.562 Patienten mit ACS ohne ST-Hebung (IA oder NSTEMI) und innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten der letzten Episode von Brustschmerzen oder Symptome, die mit Ischämie zu präsentieren. Die Patienten waren erforderlich, um entweder EKG mit neuen Ischämie kompatibel ändert (ohne ST-Elevation) oder erhöhte Herzenzyme oder Troponin I oder T auf mindestens das Doppelte der oberen Grenze des Normalwertes. Die Patientenpopulation war weitgehend Kaukasier (82%) und enthielt 38% Frauen und 52% der Patienten ≥65 Jahre alt. Die Patienten wurden Clopidogrel (300 mg Initialdosis von 75 mg einmal täglich, gefolgt) oder Placebo randomisiert und wurden für bis zu einem Jahr behandelt. Patienten erhielten auch Aspirin (75 bis 325 mg einmal täglich) und anderen Standardtherapien wie Heparin. Die Verwendung von GP-IIb / IIIa-Inhibitoren wurde nicht für drei Tage vor der Randomisierung erlaubt. Die Zahl der Patienten den primären Endpunkt (CV-Tod, MI oder Schlaganfall) zu erfahren war 582 (9,3%) in der Clopidogrel-Gruppe und 719 (11,4%) in der Placebo-behandelten Gruppe eine 20% ige relative Risikoreduktion (95 % CI von 10% bis 28%; p 0,001) für die Clopidogrel-Gruppe (siehe Tabelle 4). Tabelle 4: Ergebnisse Veranstaltungen in der CURE Primäranalyse Die meisten der Vorteile von Clopidogrel trat in den ersten beiden Monaten, aber der Unterschied von Placebo wurde im gesamten Verlauf des Versuchs (bis zu 12 Monate) (siehe Figur 2) gehalten. In der CURE wurde die Anwendung von Clopidogrel mit einer geringeren Inzidenz von CV-Tod, MI oder Schlaganfall in Patientenpopulationen mit unterschiedlichen Merkmalen verbunden sind, wie in Abbildung 3 Die Vorteile von Clopidogrel war unabhängig von der Verwendung von anderen akuten und langfristigen assoziiert gezeigt Herz-Kreislauf-Therapien, einschließlich Heparin / LMWH, intravenöse Glykoprotein IIb / IIIa (GPIIb / IIIa) - Inhibitoren, Lipidsenker, beta-Blocker und ACE-Hemmer. Die Wirksamkeit von Clopidogrel war unabhängig von der Dosis von Aspirin beobachtet (75 bis 325 mg einmal täglich). Die Verwendung von oralen Antikoagulantien, nicht-Studie Thrombozytenaggregationshemmer und chronische NSAR nicht in CURE erlaubt. Die Anwendung von Clopidogrel in der CURE wurde mit einem Rückgang bei der Verwendung von Thrombolyse (71 Patienten [1,1%] in der Clopidogrel-Gruppe, 126 Patienten [2,0%] in der Placebo-Gruppe, relative Risikoreduktion von 43%) verbunden sind, und GPIIb / IIIa-Inhibitoren (369 Patienten [5,9%] in der Clopidogrel-Gruppe, 454 Patienten [7,2%] in der Placebo-Gruppe, die relative Risikoreduktion von 18%). Die Anwendung von Clopidogrel in der CURE hatte keinen Einfluss auf die Zahl der Patienten mit CABG oder PCI behandelt (mit oder ohne Stent-Implantation), (2253 Patienten [36,0%] in der Clopidogrel-Gruppe, 2324 Patienten [36,9%] in der Placebo-Gruppe, relative Risiko Reduktion von 4,0%). Bei Patienten mit STEMI, die Sicherheit und Wirksamkeit von Clopidogrel in der randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studie ausgewertet wurden, COMMIT. enthalten COMMIT 45.852 Patienten innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten der Symptome eines Myokardinfarkts mit Unterstützung von EKG-Anomalien (das heißt ST-Hebung, ST-Depression oder Linksschenkelblock) zu präsentieren. Die Patienten wurden randomisiert, um Clopidogrel (75 mg einmal täglich) oder Placebo erhalten, in Kombination mit Aspirin (162 mg pro Tag), für 28 Tage oder bis zur Krankenhausentlassung, je nachdem, was zuerst da war. Die primären Endpunkte waren Tod jeglicher Ursache bzw. das erste Auftreten von wieder Infarkt, Schlaganfall oder Tod. Die untersuchten Patientenpopulation 28% Frauen, 58% Alter ≥ 60 Jahre (26% Alter ≥ 70 Jahre), 55% der Patienten, die Thrombolytika erhalten, 68%, die ACE-Hemmer erhielten, und nur 3%, die einer PCI unterzogen. Sie werden wie folgt geliefert: Sie werden wie folgt geliefert: Vor Feuchtigkeit schützen. Möglicherweise gibt es neue Informationen sein. haben bestimmte genetische Faktoren, die beeinflussen, wie der Körper Clopidogrel bricht. Ihr Arzt kann genetische Tests tun sicher Clopidogrel zu machen, ist die richtige für Sie. Clopidogrel ist ein Blutverdünner Medikament, das die Möglichkeit der Entstehung von Blutgerinnseln im Körper senkt. Sie können leichter blaue Flecken und bluten Sie sind eher Nasenbluten zu haben es dauern wird, für jede Blutung länger zu stoppen Rufen Sie Ihren Arzt sofort, wenn Sie eines dieser Anzeichen oder Symptome von Blutungen haben: unerwartete Blutungen oder Blutungen, die eine lange Zeit dauert Blut im Urin (rosa, rot oder braun Urin) rot oder schwarz Hocker (sieht aus wie Teer) Prellungen, die ohne bekannte Ursache passieren oder größer werden Blut husten oder Blutgerinnsel Blut erbrechen oder Erbrochenem sieht aus wie Kaffeesatz ein Schlaganfall Zur Zeit haben eine Bedingung, die, wie beispielsweise ein Magengeschwür verursacht Blutungen sind gegen Clopidogrel oder andere Zutaten in Clopidogrel Tabletten allergisch. Sehen schwanger sind oder planen, schwanger zu werden. stillen oder planen zu stillen. Sehen Aspirin, vor allem, wenn Sie einen Schlaganfall erlitten haben. sprechen Sie immer mit Ihrem Arzt darüber, ob Sie Aspirin zusammen mit Clopidogrel einnehmen sollte Ihr Zustand zu behandeln. Nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs). Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker, um eine Liste der NSAID Medikamente, wenn Sie nicht ganz sicher sind. Kennen Sie die Medikamente, die Sie einnehmen. Halten Sie eine Liste von ihnen Ihren Arzt oder Apotheker zu zeigen, wenn Sie ein neues Medikament zu bekommen. Wenn es fast Zeit für die nächste Dosis ist, überspringen Sie die vergessene Dosis. Sehen Ein Blutgerinnungs Problem genannt thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP). TTP kann mit Clopidogrel, manchmal bereits nach kurzer Zeit (weniger als 2 Wochen) passieren. TTP ist ein Blutgerinnungs Problem, wo Blutgerinnsel in den Blutgefäßen bilden; und kann überall im Körper vorkommen. TTP muss sofort in einem Krankenhaus behandelt werden, weil sie zum Tod führen kann. Erhalten Sie medizinische Hilfe sofort, wenn Sie eines dieser Symptome haben und sie können nicht von einem anderen medizinischen Zustand erklären: purpurn spots (genannt Purpura) auf der Haut oder in den Mund (Schleimhäute) durch unter der Haut zu Blutungen Ihre Haut oder das Weiße der Augen sind gelb (Gelbsucht) Sie fühlen sich müde oder schwach Ihre Haut sieht sehr blass Fieber Herzrasen oder Kurzatmigkeit Kopfschmerzen Änderungen Rede Verwechslung Koma Schlaganfall Beschlagnahme geringe Menge an Urin oder Urin, die rosa oder Blut in sich hat Bauchbereich (abdominale) Schmerzen Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall Veränderungen des Sehvermögens Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Nebenwirkungen haben, die Sie stört oder dass nicht weggeht. Für weitere Informationen, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker. Rufen Sie Ihren Arzt für die medizinische Beratung über Nebenwirkungen. Sie können Nebenwirkungen FDA an 1-800-FDA-1088 berichten. Vor Feuchtigkeit schützen. Es kann anderen Menschen schaden. Medizinischen Leitfaden wurde von der US-Food and Drug Administration genehmigt.
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